La Comisión de Salud Fronteriza México-Estados Unidos fue creada mediante un Acuerdo entre el Gobierno de los Estados Unidos Mexicanos y el Gobierno de los Estados Unidos de América, firmado el 14 de julio de 2000, en la Ciudad de Washington, D.C., y el 24 de julio del mismo año en la Ciudad de México, Distrito Federal.

Para el caso de México, eI Acuerdo Binacional fue firmado por José Antonio González Fernández y posteriormente fue aprobado por la Cámara de Senadores con fecha 16 de noviembre de 2000 y publicado en el Diario Oficial de la Federación el 8 de enero de 2001. El Decreto promulgatorio del Acuerdo de Creación, fue publicado en el Diario Oficial de la Federación el 20 de marzo de 2001. En tal sentido dicho Acuerdo es propiamente un tratado internacional suscrito por el Estado mexicano.

Por lo que hace a Estados Unidos, el 21 de diciembre de 2004, el Presidente de los Estados Unidos, George W. Bush, suscribió la Orden Ejecutiva 13367, basada en la Ley Pública 103-400 de 22 de octubre de 1994, por medio de la cual designó a la Comisión de Salud Fronteriza como una Organización Pública Internacional.

Con ello, la Comisión goza de personalidad jurídica propia para facilitar la realización de sus actividades y poder conseguir financiamientos de otras entidades públicas y privadas para la ejecución de programas relacionados con sus fines.