La Comisión de Salud Fronteriza México-Estados Unidos fue creada mediante un Acuerdo entre el Gobierno de los Estados Unidos Mexicanos y el Gobierno de los Estados Unidos de América, firmado el 14 de julio de 2000, en la Ciudad de Washington, D.C., y el 24 de julio del mismo año en la Ciudad de México.

Para el caso de México, el Acuerdo Internacional fue firmado por José Antonio González Fernández y posteriormente fue aprobado por la Cámara de Senadores con fecha 16 de noviembre de 2000 y publicado en el Diario Oficial de la Federación el 8 de enero de 2001. El Decreto promulgatorio del Acuerdo de Creación fue publicado en el Diario Oficial de la Federación el 20 de marzo de 2001.

Por lo que hace a Estados Unidos, el 21 de diciembre de 2004, el Presidente de los Estados Unidos, George W. Bush, suscribió la Orden Ejecutiva 13367, basada en la Ley Pública 103-400 de 22 de octubre de 1994, por medio de la cual designó a la Comisión de Salud Fronteriza como una Organización Pública Internacional.

Con ello, la Comisión goza de personalidad jurídica propia para facilitar la realización de sus actividades y poder conseguir financiamientos de otras entidades públicas y privadas para la ejecución de programas relacionados con sus fines.